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7月1日，港股創(chuàng)新藥企云頂新耀（01952.HK）宣布，其擁有全球權(quán)益的新一代共價(jià)可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑EVER001（XNW1011），在治療原發(fā)性膜性腎病（pMN）的1b/2a期臨床試驗(yàn)中獲得積極的最新階段性數(shù)據(jù)。

最新數(shù)據(jù)顯示，EVER001在延長(zhǎng)的隨訪期中持續(xù)展現(xiàn)出優(yōu)異的療效和安全性。基于此，專家建議公司直接與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局溝通，啟動(dòng)三期臨床研究，并同步與國(guó)家藥監(jiān)局展開(kāi)相關(guān)溝通。EVER001研發(fā)進(jìn)程有望加速。

療效與安全性兼具

據(jù)介紹，此次在中國(guó)開(kāi)展的EVER001治療原發(fā)性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗(yàn)為開(kāi)放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估EVER001在蛋白尿特征腎小球疾病中國(guó)患者中的安全性、療效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。研究共有31名經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的抗PLA2R自身抗體陽(yáng)性的原發(fā)性膜性腎病患者分別入組低劑量組和高劑量組，接受EVER001共36周的治療。

本次公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)截至2025年3月21日，覆蓋了更多患者的更長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。其中低劑量組11位患者隨訪至52周，高劑量組分別有16位和12位患者完成了24周和36周治療，并有7位患者隨訪至52周。

數(shù)據(jù)顯示，在免疫學(xué)指標(biāo)方面，相對(duì)于基線，兩個(gè)隊(duì)列中抗PLA2R自身抗體水平早期即出現(xiàn)明顯下降。12周時(shí)，低劑量組和高劑量組的LS幾何平均值分別下降62.2%和87.3%；24周時(shí)，兩組降幅均增至93%以上，其中76.9%的低劑量組患者和88.2%的高劑量組患者達(dá)到免疫學(xué)完全緩解。

臨床緩解指標(biāo)同樣表現(xiàn)優(yōu)秀。24小時(shí)蛋白尿LS幾何平均值在24周時(shí)，低劑量組和高劑量組分別下降57.0%和67.6%；36周時(shí)降幅分別增至76.7%和80.6%，并維持到第52周。24周時(shí)，38.5%的低劑量組患者和70.6%的高劑量組患者達(dá)到臨床緩解。而在36周時(shí)，這一比例升至69.2%和91.7%。治療期間，兩個(gè)劑量組的患者平均血清白蛋白水平均達(dá)到了正常范圍，腎功能保持穩(wěn)定。

總體而言，EVER001安全性和耐受性良好，與此前觀察結(jié)果一致。絕大部分報(bào)告的不良事件均為1級(jí)或2級(jí)，未觀察到在其他共價(jià)非可逆BTK抑制劑上常見(jiàn)的有臨床意義的不良事件，如出血、心律失常、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝功能損傷等。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，EVER001在原發(fā)性膜性腎病的患者中有效且耐受性良好，支持EVER001具有治療以蛋白尿?yàn)樘卣鞯淖陨砻庖咝阅I小球疾病的潛力。

專家肯定藥物價(jià)值

在6月30日云頂新耀舉辦的EVER001最新臨床數(shù)據(jù)解讀會(huì)上，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)教授、斯坦福腎小球疾病中心創(chuàng)始人兼主任、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)腎小球疾病委員會(huì)成員Richard Lafayette教授對(duì)EVER001的臨床價(jià)值給予高度肯定。

Richard Lafayette教授指出，目前臨床常用的超適應(yīng)癥治療藥物存在明顯局限。比如激素和環(huán)磷酰胺可能增加長(zhǎng)期癌癥風(fēng)險(xiǎn)及短期嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑雖應(yīng)答率較高，但需要長(zhǎng)期維持，撤藥后不到一年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，且可能引發(fā)糖尿病、高血壓等代謝并發(fā)癥及腎損傷；抗CD20治療雖然在最佳試驗(yàn)中對(duì)60%的患者有效，但會(huì)導(dǎo)致6—9個(gè)月內(nèi)B細(xì)胞清除效果無(wú)法逆轉(zhuǎn)，患者長(zhǎng)期面臨免疫受損及感染風(fēng)險(xiǎn)，需密切監(jiān)測(cè)。

“我們需要的不僅是二線藥物，用于治療目前無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者，我們也需要一線易用的口服藥物，患者有任何擔(dān)心時(shí)可以停藥?！盧ichard Lafayette教授說(shuō)。

“EVER001作為新一代BTK抑制劑在分子設(shè)計(jì)上的靶向性和耐受性更優(yōu)，且有口服便利性優(yōu)勢(shì)?！盧ichard Lafayette教授指出，“到目前為止，EVER001還沒(méi)有出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良事件或感染的趨勢(shì)。高劑量組針對(duì)特異性抗體的抑制性更好，也能快速治療PLA2R抗體介導(dǎo)的膜性腎病，幾乎達(dá)到完全應(yīng)答。這讓人覺(jué)得這款藥物相較于目前治療方案，非常令人激動(dòng)?！?/p>

潛在患者群體超過(guò)1000萬(wàn)

原發(fā)性膜性腎病為成人腎病綜合征常見(jiàn)的病理類型，在我國(guó)的患病率呈逐年升高的趨勢(shì)，是發(fā)病率僅次于IgA腎病的原發(fā)性腎小球腎炎。目前全球沒(méi)有獲批此適應(yīng)癥的藥物，現(xiàn)有的治療藥物（如環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、CD20單抗）均為超適應(yīng)癥使用。超過(guò)1/3的原發(fā)性膜性腎病患者最終將進(jìn)展為終末期腎病，全球急需研發(fā)能提高治療緩解率、降低高復(fù)發(fā)率、減少慢性腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的治療藥物。

云頂新耀首席執(zhí)行官羅永慶表示，“EVER001的1b/2a期研究最新數(shù)據(jù)結(jié)果，依然展現(xiàn)出令人鼓舞的免疫學(xué)緩解和臨床緩解，以及良好的安全性和耐受性。作為新一代BTK抑制劑，EVER001具有共價(jià)可逆的優(yōu)勢(shì)、較好的選擇性、較強(qiáng)的靶點(diǎn)結(jié)合能力，以及較少的脫靶毒性等，對(duì)包括原發(fā)性膜性腎病在內(nèi)的多種自身免疫性腎病治療有巨大潛力?！?/p>

Richard Lafayette教授補(bǔ)充道：“在免疫性腎病領(lǐng)域，存在大量未滿足的臨床需求?，F(xiàn)有療法在安全性和療效方面都存在不足。對(duì)于幾乎所有的自身免疫性腎病，我們目前用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺甚至霉酚酸酯治療，未來(lái)BTK抑制劑有可能取代它們。這意味著美國(guó)可能有數(shù)十萬(wàn)患者，全球可能有數(shù)百萬(wàn)患者將受益。”

除原發(fā)性膜性腎病之外，EVER001在其他自身免疫性腎病方面也具有潛力，包括IgA腎病、微小病變性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化和狼瘡性腎炎等，潛在患者群體超過(guò)1000萬(wàn)，預(yù)示著EVER001有望成為重磅腎科藥物。

研發(fā)進(jìn)程有望超預(yù)期

作為一款潛在的同類最佳產(chǎn)品，EVER001的后續(xù)全球開(kāi)發(fā)進(jìn)展引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。

云頂新耀首席醫(yī)學(xué)官曾慶雯指出，“基于目前積極的臨床數(shù)據(jù)，專家建議直接與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局溝通，啟動(dòng)三期臨床研究，并同步與國(guó)家藥監(jiān)局展開(kāi)相關(guān)溝通。”

Richard Lafayette教授也認(rèn)為，以兩年完全緩解率和安全性為核心的三期研究設(shè)計(jì)合理，EVER001的潛力值得推進(jìn)驗(yàn)證。這一建議無(wú)疑為EVER001的快速推進(jìn)提供了明確方向，也讓人們對(duì)該藥物的早日問(wèn)世充滿期待。

此外，巨大未滿足的臨床需求有望催化EVER001出海授權(quán)，鑒于EVER001優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，券商普遍預(yù)計(jì)其出海潛力巨大。曾慶雯補(bǔ)充道：“我們正與多方進(jìn)行溝通，如果EVER001的概念能夠得到驗(yàn)證，并且能夠轉(zhuǎn)入關(guān)鍵性研究，相信會(huì)有很多公司，特別是腎臟疾病和免疫疾病領(lǐng)域的公司加入進(jìn)來(lái)?！?/p>

在業(yè)內(nèi)看來(lái)，EVER001的最新臨床數(shù)據(jù)為其作為潛在“同類最佳”BTK抑制劑治療自身免疫性腎病提供了有力支持。專家的認(rèn)可和“直接推進(jìn)三期臨床”的建議，預(yù)示著該藥物有望加速滿足全球數(shù)百萬(wàn)自身免疫性腎病患者的迫切需求。